Identifié un homme protégé d’Alzheimer grâce à une mutation : espoirs de nouvelles thérapies

Identifié un homme protégé d'Alzheimer grâce à une mutation : espoirs de nouvelles thérapies

Un homme colombien qui devait développer la maladie d’Alzheimer dans la quarantaine (en raison d’une maladie génétique) n’a connu qu’un léger déclin cognitif peu avant ses 70 ans. Pour le protéger de la démence, une mutation dans un gène, dont la découverte récente pourrait conduire à des thérapies révolutionnaires contre la maladie.

Identifie un homme protege dAlzheimer grace a une mutation

En Colombie, un homme a été identifié avec une mutation qui le protégeait d’un début précoce de la maladie d’Alzheimer. Le patient est porteur d’une autre mutation appelée Paisa qui déclenche la maladie d’Alzheimer autosomique dominante (ADAD) à l’âge moyen, entre 45 et 55 ans, mais il n’a développé qu’un léger déclin cognitif vers l’âge de 67 ans, malgré des scintigraphies cérébrales montrant un cerveau présentant des anomalies liées à des formes sévères de démence. Le « bouclier » qui le protégeait est précisément la deuxième mutation récemment détectée, dans un gène qui code pour la protéine appelée reeline. Cette découverte pourrait conduire les scientifiques à développer des thérapies innovantes capables de protéger les personnes de la maladie d’Alzheimer et donc du déclin cognitif, caractérisé par des troubles de la mémoire, du langage, de l’orientation et d’autres éléments.

Pour décrire le cas de l’homme protégé de la maladie d’Alzheimer et découvrir la mutation protectrice, une équipe de recherche internationale dirigée par des scientifiques de la Faculté de médecine de l’Université d’Antioquia à Medellín (Colombie), qui a collaboré étroitement avec des collègues du Schepens Eye Research Institute of Mass Eye and Ear et le Département d’ophtalmologie de l’Université de Harvard (États-Unis), du Centre médical universitaire de Hambourg-Eppendorf à Hambourg (Allemagne) et d’autres institutions. Les chercheurs ont identifié l’homme alors qu’ils suivaient sa famille élargie – comprenant 6 000 personnes – depuis plusieurs années ; en fait, ils sont tous porteurs de la mutation Paisa. Après tout, savoir comment évolue la maladie d’Alzheimer précoce peut aider les scientifiques à mieux comprendre la maladie et à explorer de nouveaux traitements potentiels.

Comme indiqué, le patient protégé devait également avoir développé la maladie d’Alzheimer entre 40 et 50 ans, mais ce n’est que juste avant l’âge de 70 ans qu’il a été atteint d’un léger déclin cognitif. Et ce malgré le fait que son cerveau était atrophié, rempli de plaques bêta-amyloïdes et emmêlé de tau. Ce sont deux protéines « collantes » qui s’accumulent dans le cerveau des personnes atteintes de démence et sont associées à la mort des neurones (neurodégénérescence), donc à un déclin cognitif sévère. Mais comment n’a-t-il pas attrapé une démence sévère malgré des anomalies cérébrales ? En analysant son génome, des scientifiques coordonnés par le professeur Francesco Lopera, professeur au groupe de neurosciences d’Antioquia de l’Université de Medellìn, ont identifié la variante mutée du gène qui code pour la protéine reeline.

Des scintigraphies cérébrales ont montré que bien que son cerveau soit atrophié et avec des protéines collantes, une petite partie de celui-ci – appelée le cortex entorhinal – avait de faibles niveaux de tau. Comme spécifié dans Nature, c’est une région du cerveau qui coordonne la mémoire et la navigation. Les scientifiques soupçonnent que la mutation a protégé cette partie clé du cerveau de la neurodégénérescence en préservant la cognition bien au-delà de la période des patients atteints de la mutation Paisa.

Le mécanisme biologique qui déclenche la protection contre la maladie d’Alzheimer par cette protéine n’étant pas connu, les chercheurs ont mené une expérience avec des modèles murins (souris) génétiquement modifiés pour porter la même mutation dans le gène RELN, techniquement appelé H3447R – COLBOS. Il s’agit d’une variante « à gain de fonction » qui montre une capacité accrue à activer sa cible protéique canonique Dab1 et à réduire la phosphorylation de Tau humain chez une souris knockin », comme expliqué dans le résumé de l’étude. En termes simples, chez la souris, il a déclenché un changement chimique dans la protéine Tau, réduisant sa capacité à s’accumuler dans le cortex entorhinal. Selon les auteurs de l’étude, ce procédé protégerait l’homme de la maladie d’Alzheimer.

Il s’agit d’une découverte extrêmement importante pour deux raisons. La première est que le rôle des plaques bêta-amyloïdes semble être faible dans le développement d’un déclin cognitif sévère, du moins dans cette forme d’Alzheimer (il peut y avoir plusieurs types) ; la seconde est que grâce à l’identification de cette mutation il pourrait être possible d’arriver à un traitement capable de prévenir/limiter l’accumulation de Tau dans le cerveau, préservant ainsi la cognition. « La lecture de ce document m’a fait dresser les poils sur les bras. C’est juste une nouvelle voie si importante pour poursuivre de nouvelles thérapies pour la maladie d’Alzheimer », a déclaré à Nature la neuroscientifique Catherine Kaczorowski de l’Université du Michigan, non impliquée dans l’étude. Rappelons que le Colombien est la deuxième personne au monde à avoir montré une mutation protectrice contre Alzheimer ; la première était sa sœur, mais elle avait une mutation différente (APOE3 Christchurch – APOECh) qui a ralenti le déclin cognitif, mais pas aussi longtemps et pas aussi efficacement. Cependant, la femme avait également d’autres problèmes – tels que des blessures à la tête – qui auraient pu catalyser la neurodégénérescence.

L’étude de ces cas exceptionnels et la surveillance génétique continue de la vaste famille colombienne pourraient véritablement conduire à un tournant dans la lutte contre cette maladie dévastatrice. Les détails de la recherche « Résilience à la maladie d’Alzheimer autosomique dominante chez un homme hétérozygote Reelin-COLBOS » ont été publiés dans la prestigieuse revue scientifique Nature Medicine.

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