L’étude a été menée sur des « mini-cerveaux » qui ont permis aux chercheurs d’imiter les effets de la mutation au sein du gène et d’évaluer comment le changement pourrait améliorer la fonction cognitive.
Les images au microscope révèlent des différences significatives de taille et de structure entre les organoïdes cérébraux dérivés d’un patient atteint du syndrome de Pitt-Hopkins (à droite) et d’un témoin (à gauche) / Crédit : UC San Diego.
Une équipe de chercheurs a montré qu’ils pouvaient inverser une mutation du gène de l’autisme en utilisant la thérapie génique pour donner au gène une fonction typique qui peut conduire à une amélioration de la fonction cognitive. Les résultats de l’étude, publiés dans un article sur Communication Naturemontrent comment les mutations au sein d’un gène appelé facteur de transcription 4 (TCF4) sont liées à des troubles neuropsychiatriques, notamment le spectre autistique (TSA) et la schizophrénie.
L’étude a été menée sur des organoïdes cérébraux, des « mini-cerveaux » qui ont permis aux chercheurs d’imiter les effets des mutations au sein du gène et de comprendre comment les mutations affectent sa fonction. Dérivés de cellules cutanées prélevées sur des enfants atteints du syndrome de Pitt-Hopkins, une maladie génétique rare qui provoque des retards de développement, des difficultés cognitives et des convulsions, ces « mini-cerveaux » présentaient une mutation du TCF4 qui a permis aux chercheurs d’identifier ce qui se passerait en utilisant la thérapie génique pour annuler la mutation.
Inverser la mutation de l’autisme
Les organoïdes avec TCF4 muté ont montré de multiples différences de développement, y compris une capacité réduite à créer de nouveaux neurones. Un mécanisme par lequel le TCF4 pourrait provoquer ces effets a également été découvert, montrant que la mutation entraînait une expression réduite d’un gène clé du développement. « Même sans microscope, vous pouviez dire quel organoïde cérébral avait la mutationA déclaré l’auteur principal de l’étude, Alysson Muotri de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, indiquant à quel point les organoïdes étaient structurellement différents en raison du TCF4 muté.
Images microscopiques des stades de développement après immunomarquage des organoïdes cérébraux dérivés de patients atteints du syndrome de Pitt-Hopkins (PTHS) et du contrôle parental / Nature Communications
Comparés aux organoïdes témoins, les organoïdes mutés avaient une structure atypique qui entraînait une perturbation du flux entre les neurones, ce qui contribue probablement aux troubles cognitifs observés dans les TSA et des troubles similaires.
Dans un effort pour améliorer la fonction altérée, les chercheurs ont dérivé deux méthodes alternatives pour augmenter les niveaux de TCF4. Les deux ont réussi et les organoïdes résultants ont amélioré la fonction, inversant les différences structurelles causées par le syndrome de Pitt-Hopkins. « Le fait que nous puissions corriger ce gène et que tout le système neuronal soit restauré, même au niveau fonctionnel, est incroyable. – dit Muotri – bien que des études approfondies soient nécessaires pour vérifier si l’altération du TCF4 dans un modèle humain donne les mêmes résultats. Cependant, il implique fortement le gène et ouvre de nouvelles voies pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de cette maladie.« .