Une avancée significative a été réalisée par des chercheurs qui ont réussi à éliminer le cancer du pancréas chez des souris. Bien que ce résultat soit prometteur pour l’avenir, des défis majeurs subsistent avant d’envisager son application sur l’homme.
Récemment, une équipe internationale de chercheurs, dirigée par des scientifiques espagnols, a réussi pour la première fois à éliminer le cancer du pancréas chez des modèles murins (souris), une des maladies oncologiques les plus redoutables. Comme évoqué précédemment, la mortalité est extrêmement élevée, avec seulement 5 % des patients survivant cinq ans après le diagnostic. Provoquer une remission complète chez ces rongeurs – sans apparition de résistance – représente un gouffre remarquable. Toutefois, reproduire ce résultat chez l’humain est une autre affaire, surtout si la méthode actuelle n’est pas applicable en pratique clinique.
Le professeur Roberto Burioni, qui est une voix importante dans la vulgarisation scientifique en Italie, explique pourquoi cette étude dirigée par le professeur Mariano Barbacid Montalbán – biochimiste au CNIO de Madrid – est précieuse, mais ne peut pas encore servir de thérapie pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC), la forme la plus commune du cancer du pancréas.
Dans un nouvel article sur Substack, Burioni décrit comment les chercheurs ont éliminé le cancer du pancréas chez les souris et pourquoi cette méthode n’est pas encore applicable aux humains. La première observation concerne le rôle du gène KRAS, dont les mutations sont fortement liées à cette maladie. Les scientifiques ont depuis longtemps reconnu qu’il s’agit d’une cible potentielle pour un traitement, mais les inhibiteurs ne fonctionnent pas bien, car le cancer développe rapidement une résistance. “Même lorsque ces médicaments agissent, le cancer du pancréas trouve souvent rapidement un moyen d’échapper à l’inhibition : la résistance apparaît rapidement, et l’effet disparaît”, explique Burioni.
Pour surmonter ce défi, le professeur Barbacid et ses collègues, comme expliqué dans un article sur PNAS, ont identifié trois voies indépendantes qui permettent de bloquer la prolifération des cellules cancéreuses du PDAC. Burioni mentionne “un nœud en aval (RAF1, un effecteur classique de KRAS), un en amont (EGFR, un récepteur qui envoie des signaux de croissance), et un ‘orthogonal’ (STAT3, un facteur de transcription pouvant maintenir le programme tumoral même lorsque d’autres signaux sont éteints)”.
En exécutant une ablation génétique de ces voies de signalisation, les souris malades ont présenté une remission complète, avec destruction des cellules cancéreuses et disparition du cancer (sans résistance ni récidive pendant une longue période). Des résultats similaires ont été obtenus avec des médicaments sur des souris ayant reçu six types différents de cancers pancréatiques humains. C’est un jalon historique dans la recherche oncologique, mais, comme l’explique Burioni, cela reste inapplicable aux humains pour le moment.
Le premier point à considérer concerne les doses des médicaments utilisés. “In vivo, l’un des médicaments, daraxonrasib, est administré à 20 mg/kg par jour, et les auteurs soulignent qu’il s’agit d’environ cinq fois la dose utilisée dans les essais cliniques”, note le virologue. Pour un autre médicament, afatinib, la dose est passée de 0,6 mg/kg en pratique clinique à 20 mg/kg chez les souris, qui ont été exposées à un bombardement de médicaments. Une telle approche pourrait s’avérer extrêmement toxique pour l’humain (comme avec la chimiothérapie) et donc non applicable.
Le second point concerne le fait que le troisième médicament “n’est pas prêt pour la clinique”, souligne Burioni, car c’est une molécule encore expérimentale (qui doit passer par des phases de tolérance et de sécurité avant d’être considérée comme telle). Le troisième point, le plus critique, concerne STAT3 : son élimination totale est fatale pour les souris, car il joue un rôle essentiel dans le fonctionnement de l’organisme. Nous ne savons pas si cela pourrait s’appliquer à l’homme, mais il est évident qu’il s’agit d’un enjeu crucial pour aboutir à une thérapie. Comme cette thérapie est soutenue par trois éléments, l’élimination de l’un d’eux pour une raison quelconque pourrait compromettre l’ensemble.
“Cette étude ne prétend pas annoncer un remède contre le cancer du pancréas. Cependant, elle offre une indication précieuse : la résistance aux nouveaux médicaments anti-KRAS/RAS peut être abordée non pas en poursuivant le cancer après qu’il ait échappé, mais en construisant dès le départ un encerclement rationnel, en fermant plusieurs voies de signalisation qui se remplacent mutuellement. La prochaine étape, qui sépare la biologie de la thérapie, consiste à trouver des combinaisons équivalentes mais cliniquement viables : doses réalistes, molécules avec profils pharmacologiques appropriés et une toxicité restant dans une fenêtre acceptable”, conclut Burioni, précisant que le développement d’une thérapie contre le cancer du pancréas s’annoncera comme un travail “long et complexe”. Et il n’est pas garanti que les résultats observés chez les modèles animaux puissent être reproduits. Mais, pour l’HIV, note-t-il, nous avons réussi à “gagner” lorsque les chercheurs ont commencé à cibler trois cibles au lieu d’une seule.