Un nouveau traitement prometteur, NU-9, a montré des résultats encourageants dans la lutte contre le mal d’Alzheimer, en ciblant spécifiquement les protubérances qui déclenchent la neurodégénérescence. Les chercheurs espèrent que ce médicament pourra aussi être efficace chez l’être humain, ouvrant la voie à une possible prévention de la maladie.
Un médicament expérimental nommé NU-9 a réussi à bloquer le mal d’Alzheimer lors de tests en laboratoire, présentant un potentiel considérable contre la principale forme de démence au monde. Jusqu’à présent, le médicament à petites molécules a été testé sur des modèles murins (souris) prédisposés à la maladie d’Alzheimer (5xFAD). Les résultats prometteurs obtenus laissent les chercheurs confiants qu’il pourrait également être bénéfique pour l’humain, en ciblant les processus qui déclenchent la neurodégénérescence. Plus précisément, NU-9 agit sur les protéines toxiques appelées oligomères de bêta-amyloïde, considérés comme les précurseurs des plaques s’accumulant dans le cerveau et associées à la destruction des neurones (le rôle de ces plaques est encore débattu dans la littérature scientifique).
Au cours de la recherche, l’équipe a découvert un de ces oligomères jusqu’alors inconnu (nommé ACU193 +), qui se manifeste tôt dans la chaîne des processus neuro-inflammatoires liés à la démence. L’administration orale du médicament aux souris a significativement réduit les protéines toxiques responsables de la neurodégénérescence, bloquant ainsi le mal d’Alzheimer. Sur la base de ces résultats, NU-9 pourrait constituer une thérapie préventive pour les personnes à risque avant l’apparition des symptômes tels que la perte de mémoire. Une étude récente a montré que les signaux et biomarqueurs de la démence apparaissent jusqu’à 18 ans avant les manifestations cliniques.
Un groupe de recherche américain a déterminé que le médicament expérimental NU-9 était capable de bloquer l’Alzheimer chez les modèles murins, sous la direction d’une équipe de la faculté de Médecine Feinberg de l’Université Northwestern à Evanston. Ces chercheurs ont collaboré étroitement avec des collègues du département de Neurologie et de l’Institut de Chimie pour les processus vitaux. Ils se sont concentrés sur NU-9 en raison des résultats prometteurs observés dans de précédentes investigations. Ce médicament avait déjà fait preuve de sa capacité à détruire les oligomères de bêta-amyloïde lors de tests in vitro sur des cellules humaines hippocampiques (une région du cerveau essentielle à la mémoire). De plus, il élimine les protéines toxiques SOD1 et TDP-43 associées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et restaure la santé des motoneurones. Pour cette raison, il a été approuvé par la FDA comme traitement de la SLA, une autre maladie neurodégénérative. Les chercheurs souhaitaient évaluer son efficacité dans la prévention de la maladie d’Alzheimer.
Les souris prédisposées à la démence ont reçu une administration orale quotidienne de NU-9 pendant 60 jours, ce qui a entraîné un véritable effondrement des processus pathologiques à l’origine de l’accumulation de protéines toxiques et du développement de la neurodégénérescence. Parmi les mécanismes induisant la mort neuronale se trouve l’état réactif des astrocytes, cellules de support qui protègent les neurones et régulent l’inflammation. Lorsqu’ils deviennent réactifs – une condition appelée astrogliose réactive – ils sont liés à des changements cérébraux, tels que la dysfonction neuronale, l’inflammation et l’activation des cellules immunitaires. L’accumulation d’oligomères de bêta-amyloïde induit cet état réactif, et ACU193 + apparaît comme l’un des premiers oligomères présents dans les astrocytes « stressés » et les neurones. En ciblant ces oligomères, NU-9 réduit considérablement l’astrogliose réactive, ainsi que le nombre d’oligomères toxiques et la protéine anormale TDP-43, également associée à la neurodégénérescence. En réalité, le médicament élimine presque totalement les précurseurs liés aux symptômes de la maladie d’Alzheimer, ce qui explique son intérêt dans la prévention.
“Ces résultats sont impressionnants. NU-9 a eu un effet remarquable sur l’astrogliose réactive, qui est au cœur des neuroinflammations et est liée à la phase initiale de la maladie”, a déclaré un membre de l’équipe dans une communication de presse. L’objectif est d’atteindre une combinaison entre un diagnostic précoce et un traitement préventif capable de ralentir ou même de bloquer complètement la maladie d’Alzheimer. Des tests sanguins sont en cours de développement pour détecter les biomarqueurs de la démence bien avant l’apparition des symptômes. Une thérapie préventive avec NU-9 pourrait donc potentiellement empêcher l’apparition de la maladie chez de nombreux patients à risque. “La maladie d’Alzheimer commence des décennies avant l’apparition des symptômes, avec des événements précoces comme l’accumulation d’oligomères toxiques de bêta-amyloïde dans les neurones et la réactivité des cellules gliales, bien avant que la perte de mémoire ne soit visible”, a ajouté un autre expert. “Lorsque les symptômes apparaissent, la pathologie sous-jacente est déjà avancée. C’est probablement l’une des raisons principales pour lesquelles de nombreuses études cliniques ont échoué. Elles commencent trop tard. Dans notre étude, nous avons administré NU-9 avant l’apparition des symptômes, simulant ainsi cette fenêtre précoce, présymptomatique.” Il n’est donc pas surprenant que les traitements les plus efficaces récemment approuvés pour contrer le déclin cognitif, comme l’anticorps monoclonal Lecanemab, doivent être administrés à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer.
Des investigations précliniques supplémentaires sur NU-9 seront nécessaires avant de procéder à des essais chez l’homme. Les détails de la recherche “Identification d’un sous-type d’oligomère de bêta-amyloïde associé aux glies et du sauvetage de l’astrogliose réactive par l’inhibiteur NU-9” ont été publiés dans la revue scientifique Alzheimer’s & Dementia.