Doug Whitney, 75 ans, est porteur d’une mutation génétique liée à l’Alzheimer, mais étonnamment, il ne présente aucun signe de la maladie. Ce phénomène unique intrigue les chercheurs qui étudient son cas, dans l’espoir de découvrir un mécanisme protecteur qui pourrait mener à des avancées cruciales dans la compréhension de cette maladie.
Il s’agit de l’histoire de Doug Whitney, un homme de 75 ans qui a hérité d’une mutation responsable de l’Alzheimer, liée au gène de la préséniline-2 (PSEN2) : malgré l’altération génétique, qui dans sa famille a causé les premiers symptômes de déclin cognitif autour de 50 ans, il n’a jamais montré le moindre signe de la maladie. Son cas a été l’objet d’une nouvelle étude qui aide à expliquer ce qui le protégerait.
Un cas exceptionnel, d’un homme avec une mutation génétique causant l’Alzheimer, mais qui n’a jamais montré de symptômes de la maladie / Photo
Doug Whitney, un homme de 75 ans vivant près de Seattle, aux États-Unis, fait l’expérience d’une situation unique : bien qu’il ait hérité d’une mutation génétique causant l’Alzheimer, il n’a jamais montré aucun signe de la maladie. Dans sa famille, les premiers symptômes de déclin cognitif se sont manifestés vers 50 ans, alors que Whitney est resté mentalement alerte, sans indications que l’Alzheimer puisse apparaître, même à un âge avancé, comme des oublis occasionnels, des changements de comportement ou de langage.
La mutation génétique en question est une altération du gène de la préséniline-2 (PSEN2), responsable d’une forme précoce et grave d’Alzheimer familial, engendrant une augmentation des plaques de bêta-amyloïdes dans le cerveau, suivie de l’accumulation de tétra-protéine liée au déclin cognitif caractéristique de la maladie.
Des recherches antérieures ont suggéré que la formation de plaques de bêta-amyloïde accélère l’accumulation de la protéine tau, mais dans le cas de Whitney, le troisième de ce type jamais enregistré et le seul lié à la mutation de PSEN2 (les deux autres cas concernent une forme différente d’Alzheimer familial), la situation apparut nettement différente.
« Un facteur inconnu dans le corps de Whitney ou dans ses gènes empêche la mutation PSEN2 de s’installer complètement – expliquent les chercheurs qui étudient son cas -. Dénommer le mécanisme de cette résistance pourrait mener au développement d’une thérapie conçue pour retarder ou prévenir l’apparition de l’Alzheimer ».
Ce qui protège Doug Whitney des symptômes de l’Alzheimer
Le cas de Doug Whitney, porteur d’une mutation génétique causant l’Alzheimer mais qui, depuis des décennies, ne montre aucun signe de déclin cognitif, a été découvert en 2011, lorsque cet homme s’est inscrit au Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN), l’étude dirigée par des chercheurs de l’Université de Washington qui concentre son attention sur les familles portant des formes héréditaires de la maladie.
« Lorsqu’il s’est présenté, avec son cousin, Whitney avait décidément dépassé de 10 ans l’âge d’apparition de l’Alzheimer dans sa famille – a expliqué le docteur Jorge Llibre-Guerra, neurologue à l’Université Washington de St. Louis et premier coauteur de l’étude sur son cas -. Whitney ne présentait aucun signe de déclin cognitif, c’est pourquoi nous avons pensé qu’il n’avait pas la mutation dans le gène PSEN2 responsable de l’apparition précoce de l’Alzheimer chez les autres membres de sa famille ayant hérité de la variante génétique ».
Cependant, les recherches ont confirmé que Whitney était bien porteur de la mutation et que, malgré l’héritage génétique défavorable, il a réussi à éviter, et continue d’éviter les symptômes de la maladie.
L’étude sur ce cas, récemment publiée dans Nature Medicine, a montré que la mutation de PSEN2 avait cependant entraîné une accumulation significative de protéine amyloïde dans le cerveau, mais, à la différence de la progression typique de cette forme d’Alzheimer familial, les enchevêtrements de la protéine tau étaient confinés uniquement à l’arrière du cerveau (zone occipitale), plutôt que de se disséminer, comme c’est souvent le cas, dans plusieurs régions, y compris le lobe temporal médial, associé à la mémoire.
Cette situation a empêché l’apparition des symptômes de l’Alzheimer, même si à ce jour, peu d’indices existent sur le mécanisme à l’origine de cette différence. À ce jour, les chercheurs ont découvert que Whitney est également porteur de gènes spécifiques, éventuellement liés à la prévention de la maladie d’Alzheimer, et ont trouvé d’autres indications intéressantes à partir des analyses de son liquide céphalo-rachidien.
« Ces analyses – ont précisé les chercheurs – ont révélé un niveau significativement plus élevé que la normale de ce que l’on appelle les protéines de ‘choc thermique’. Whitney a travaillé comme mécanicien de bord pendant de nombreuses années, supportant des températures élevées dans les salles des machines des navires militaires. Cette expérience a pu lui laisser des niveaux élevés de protéines de choc thermique, qui sont produites par l’organisme pour replier et réparer d’autres protéines essentielles du corps qui ont été détériorées par des stress tels que les hautes températures ».
Bien que les chercheurs ne sachent pas encore comment ou si ces protéines de choc thermique pourraient avoir médié la progression de la maladie, ils soupçonnent que dans son cas, « elles pourraient jouer un rôle dans la prévention de l’agrégation et du mauvais repliement des protéines tau, bien que nous ne puissions l’affirmer avec certitude », a ajouté le professeur Llibre-Guerra, espérant que les perspectives étudiées jusqu’à présent puissent inspirer de futures études.
« Nous avons mis à disposition toutes les données en notre possession, tout comme les échantillons de tissus : si d’autres chercheurs souhaitent les demander pour de nouvelles analyses, nous serons heureux de les leur communiquer », a conclu Llibre-Guerra.