La décision de Sammy Basso de donner son corps à la science ouvre de nouvelles perspectives sur la progeria, une maladie génétique rare. La professeure Brunella Franco explique les enjeux de cette recherche, qui vise à percer les mystères de cette condition et à améliorer notre compréhension des mécanismes de cette maladie.
La décision de Sammy Basso de donner son corps à la science offre une opportunité précieuse pour comprendre les mécanismes responsables de la progeria, la maladie génétique rare qui a marqué sa vie. En choisissant de contribuer après sa mort, ce jeune activiste italien aide les chercheurs à approfondir leurs connaissances sur cette condition. “Une possibilité exceptionnelle” souligne à Netcost-security.fr la professeure Brunella Franco, généticienne chez Telethon, professeure de Génétique médicale à l’Université Federico II de Naples et enseignante à l’École Supérieure Méridionale.
“La progeria est une maladie génétique si rare qu’elle constitue elle-même l’une des principales limitations à son étude – note l’experte – . On estime qu’elle survient une fois pour 8 millions de naissances vivantes, d’où l’importance d’avoir accès à des organes donnés par un patient présentant une telle maladie rare pour la recherche.” Les symptômes de la progeria apparaissent durant la petite enfance, avec un retard significatif de croissance et d’autres signes cliniques, notamment des changements cutanés, la peau prenant un aspect vieilli. “Cependant, bien que les bases génétiques responsables de la progeria aient été identifiées, les mécanismes menant à la maladie restent encore flous.”
Pourquoi ? Que savons-nous sur la progeria et que reste-t-il à comprendre ?
En parlant de progeria, nous ne faisons pas référence à un syndrome spécifique, mais à plusieurs maladies génétiques, appelées syndromes progeroïdes, qui, comme leur nom l’indique, sont caractérisées par un vieillissement précoce: dans le cas de Sammy Basso, il s’agissait de la syndrome de Hutchinson-Gilford, causée par des mutations dans le gène LMNA, un gène localisé sur le chromosome 1 qui code pour la lamina A. La lamina A est une protéine ubiquitaire, présente dans toutes les cellules, où elle joue plusieurs fonctions importantes, notamment dans le maintien de la structure et du fonctionnement du noyau mobile.
Des variations dans la séquence de ce gène, les mutations, entraînent la formation d’une protéine qui n’accomplit pas sa fonction normale: puisqu’elle est fortement exprimée dans de nombreux tissus de l’organisme humain, y compris les parois des vaisseaux sanguins, le foie, les reins, le cœur, le cerveau et les muscles, une mutation entraîne une dégénérescence, conduisant à un phénotype de vieillissement précoce.
Ce qui n’est pas encore élucidé, parmi les multiples aspects inconnus de cette maladie, c’est comment cette protéine mutée induit le processus de vieillissement précoce. On suppose qu’elle a des effets néfastes sur la fonction nucléaire ou qu’elle endommage certains processus mobiles critiques, mais nous ne savons pas précisément pourquoi elle provoque les manifestations cliniques de la maladie.
Quels sont les premiers symptômes de la progeria ?
A la naissance, l’enfant paraît absolument normal, mais au cours de la petite enfance, il commence à montrer les premiers signes de vieillissement précoce: la peau prend un aspect vieilli, les cheveux commencent à s’affiner, et également le tonus musculaire, les organes internes, les vaisseaux sanguins et les autres tissus subissent un processus qui, chez un ancien, est physiologique mais qui, chez une personne atteinte de progeria, est pathologique et entraîne un enfant vieillissant très tôt.
Il est clair que la progeria est une maladie très grave, avec une espérance de vie moyenne tragiquement établie autour de 20 à 25 ans. Malheureusement, il n’existe pas encore de traitements, comme pour beaucoup d’autres maladies génétiques. Des traitements ont été développés pour atténuer certaines conditions spécifiques et prolonger l’espérance de vie de ces patients, mais aucun traitement curatif n’existe. C’est pourquoi la recherche est particulièrement importante.
Comment la décision de Sammy Basso de donner son corps à la science modifie-t-elle la recherche sur la progeria ?
La recherche sur les maladies génétiques rares que nous menons en laboratoire est réalisée in vitro, sur des modèles mobiles créés en laboratoire – dans le cas de la lamina A, nous introduisons des mutations dans le gène et observons les divers effets dans la cellule associés aux différentes fonctions normalement assurées par cette protéine – et in vivo, dans des modèles créés par génie génétique, c’est-à-dire des modèles animaux, comme Drosophila melanogaster, le modèle le plus connu sous le nom de mouche du vinaigre, et C. elegans, un petit ver étant un modèle crucial pour étudier les maladies humaines.
Nous ne pouvons évidemment pas bénéficier d’un modèle humain, ce ne serait pas éthique, et généralement, nous utilisons uniquement ces modèles alternatifs. De plus, puisqu’il s’agit dans de nombreux cas de maladies extrêmement rares, il n’y a pas de disponibilité d’organes ou de tissus donnés par des patients. Dès lors, avoir accès à des organes donnés par un patient constitue une opportunité tout à fait exceptionnelle pour les chercheurs spécialisés dans les maladies génétiques rares, et plus spécifiquement pour ceux qui étudient une maladie aussi rare que la progeria, surtout lorsqu’il s’agit ensuite de confirmer les hypothèses expérimentales après avoir lancé la recherche de base en laboratoire.
En attendant, comment ces tissus sont-ils conservés ? Reste-t-il vivants ?
Ils ne restent évidemment pas vivants, mais peuvent être préservés par diverses techniques, généralement par cryoconservation pour maintenir la structure des tissus, ou une partie peut être infiltrée dans de la paraffine, permettant une étude ultérieure avec des techniques de laboratoire spécifiques.
Quels sont les principaux questionnements ouverts concernant la progeria ? Que pourrait-on découvrir en étudiant ces tissus ?
Les questions concernant la progeria sont nombreuses, nous savons très peu de choses à propos de cette pathologie. Par exemple, si la recherche menée en laboratoire parvient à identifier une voie de signalisation spécifique des informations moléculaires au sein de la cellule, on pourrait étudier cette même voie de signalisation pour comprendre son rôle dans la pathogénèse de la maladie, en utilisant le tissu du foie ou le tissu musculaire du patient et en s’appuyant sur des techniques permettant de visualiser différentes composantes de cette voie de signalisation spécifique.
En marquant la protéine mutée ?
Oui, en marquant la protéine mutée et en étudiant sa distribution, c’est-à-dire si sa localisation est celle attendue ou si elle est différente, par exemple, si elle se trouve dans un organite où elle n’est normalement pas présente. Mais nous pourrions aussi examiner si la dégénérescence observée dans certains tissus a un aspect spécifique, par exemple si elle déclenche la mort mobile ou la fibrose ou d’autres processus biologiques.
Les tissus peuvent-ils également être utiles pour la recherche d’une thérapie ?
Malheureusement, je ne pense pas que pour la progeria, nous soyons arrivés au point d’avoir des traitements thérapeutiques pour lesquels les tissus donnés à la science pourraient être directement utilisés dans ce domaine de recherche. Par ailleurs, étant donné qu’il s’agit de tissus non vivants, il n’est pas possible d’évaluer directement leur réponse à des stimuli moléculaires ou à un traitement en cours d’expérimentation.
Et si l’on envisageait une thérapie génique, c’est-à-dire remplacer le gène muté par une copie normale ?
Les thérapies géniques sont l’une des propositions thérapeutiques possibles pour les maladies génétiques rares et, à ce jour, il existe déjà quelques exemples de maladies génétiques traitées par thérapie génique. Cependant, toutes les maladies génétiques ne peuvent pas être traitées par ce type d’approche qui, pour être définitive, nécessite beaucoup de recherche de base. En effet, pour pouvoir remplacer ou introduire un gène donné dans un organisme humain, nous devons être sûrs qu’il produit un avantage sans nuire à quoi que ce soit d’autre, mais nous devons également être assurés d’atteindre tous les tissus dans lesquels ce gène est déficient, ce qui peut poser des difficultés techniques selon les caractéristiques du gène lui-même.
Par exemple, lorsque le gène est très grand, les technologies actuellement disponibles ne permettent pas de le manipuler facilement; au contraire, avoir un gène avec un faible niveau d’expression peut engendrer d’autres problèmes. Il existe donc des spécificités techniques liées au type de protéine en particulier.
Concernant la lamina A, à ce jour, il n’y a pas d’approches laissant penser qu’une thérapie génique soit imminente. Il faut néanmoins garder à l’esprit que les thérapies innovantes sont toujours le résultat de recherches fondamentales: dans le cas de la progeria, qui est une maladie dont nous savons si peu, il est fondamental à ce stade de conduire des recherches pour en comprendre les mécanismes de base et identifier des cibles thérapeutiques potentielles sur lesquelles envisager de développer une thérapie.