La découverte chez les porteurs de l’allèle APOE ε4, l’un des facteurs de risque génétique les plus connus de la maladie d’Alzheimer : la présence d’une variante du gène de la fibronectine réduit de 70% la probabilité de développer la maladie.
La maladie d’Alzheimer, la forme de démence la plus courante, caractérisée par une perte progressive de mémoire et d’autres symptômes de déclin cognitif, peut avoir des chances moindres de survenue même chez les personnes prédisposées, lorsque la variante génétique spécifique est présente dans le génome, récemment découverte par les chercheurs. Il s’agit d’une variante du gène FN1, responsable de la production de la fibronectine, une protéine présente dans divers tissus de l’organisme et qui est également un composant de la barrière hémato-encéphalique, la membrane qui protège les vaisseaux cérébraux et régule le passage sélectif de substances vers et depuis le cerveau.
La variante génétique récemment identifiée, comme le détaille l’article de recherche publié dans la revue scientifique Acta Neuropathologica, aide à prévenir la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau, les accumulations de protéine bêta-amyloïde liées au développement de la maladie d’Alzheimer. « La maladie peut commencer avec l’accumulation d’amyloïdes dans le cerveau, mais les manifestations cliniques sont le résultat de changements qui surviennent après l’apparition de ces accumulations », explique le professeur Caghan Kizil du Vagelos College of Physicians and Surgeons de la Columbia University de New York, co-auteur de la recherche qui a conduit à la découverte de la variante. « Nos résultats suggèrent que certains de ces changements se produisent dans le système vasculaire du cerveau, ouvrant la voie au développement de nouveaux médicaments et thérapies qui imitent l’effet protecteur du gène pour prévenir ou traiter la maladie ».
Qu’est-ce que la variante du gène FN1 qui protège contre l’Alzheimer ?
La variante protectrice découverte par les chercheurs est une séquence du gène de la fibronectine (FN1) qui diffère de la séquence la plus courante chez les humains et, comme l’ont précisé les chercheurs, « semble permettre aux formes toxiques d’amyloïde de sortir du cerveau et de traverser la barrière hémato-encéphalique ».
La fibronectine, comme indiqué, est également un composant de la barrière hémato-encéphalique, où elle est présente en très petites quantités, bien qu’elle soit beaucoup plus abondante chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Cet excès pourrait empêcher l’élimination des dépôts d’amyloïde du cerveau, conduisant au développement de la maladie. En revanche, la nouvelle variante protectrice semble prévenir l’excès de fibronectine, comme cela a été observé jusqu’à présent chez les modèles animaux.
La variante protectrice découverte chez les personnes « résistantes » à l’Alzheimer
La variante du gène de la fibronectine (FN1) qui protège contre la maladie d’Alzheimer a été identifiée chez les porteurs homozygotes de l’allèle APOE ε4, l’un des principaux facteurs de risque génétique de la maladie d’Alzheimer qui augmente significativement le risque de développer la maladie. Cependant, au sein de la population des porteurs d’APOEε4, il existe une variabilité dans l’âge de début et la gravité des symptômes de la maladie, ainsi que la présence de personnes « résilientes » ou « cognitivement normales, non affectées » qui ne développent ni l’Alzheimer ni n’expérimentent un début tardif de la maladie.
En recherchant les facteurs génétiques « protecteurs » capables de modifier ou de réduire l’effet de l’APOEε4 sur le risque d’Alzheimer – ce qui a impliqué le séquençage du génome de plusieurs centaines de porteurs d’APOEε4 âgés de plus de 70 ans, avec et sans Alzheimer – les chercheurs de la Columbia University ont identifié la variante du gène de la fibronectine (FN1), publiant les résultats préliminaires de la recherche dans un pré-imprimé afin que d’autres chercheurs puissent les évaluer. Sur la base de ces premières observations, une autre équipe de recherche des universités de Stanford et de Washington a reproduit l’étude sur un autre groupe de porteurs d’APOEε4, trouvant la même variante de la fibronectine et confirmant la découverte.
En combinant les données des deux équipes, qui ont au total évalué les génomes de 11 000 personnes, les chercheurs ont calculé que la variante génétique protectrice réduit de 71% la probabilité de développer la maladie d’Alzheimer chez les porteurs d’APOEε4 et retarde l’âge d’apparition de la maladie d’environ 4 ans chez ceux qui la développent finalement.
« Ces résultats suggèrent qu’une thérapie ciblant la fibronectine, qui imite la variante protectrice, pourrait fournir une forte défense contre la maladie d’Alzheimer », a ajouté le professeur Richard Mayeux, du Gertrude H. Sergievsky Center de la Columbia University et co-auteur principal de l’étude. « Au-delà des traitements les plus récents, bien qu’ils soient très efficaces pour éliminer les dépôts à travers le système immunitaire mais qui n’améliorent pas les symptômes ni ne réparent d’autres dommages, nous pourrions devoir commencer à éliminer l’amyloïde beaucoup plus tôt. Et nous pensons que cela pourrait être fait à travers la circulation sanguine. C’est pourquoi nous sommes enthousiasmés par la découverte de cette variante de la fibronectine, qui pourrait être une bonne cible pour le développement de nouveaux médicaments ».