Signes de la maladie d’Alzheimer 18 ans avant le diagnostic, un expert explique les résultats et l’impact de l’étude

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Une étude chinoise publiée dans la prestigieuse revue scientifique New England Journal of Medicine a déterminé que les signes de la maladie d’Alzheimer peuvent être détectés bien avant le déclin cognitif et le diagnostic de démence. Netcost-security.fr a interviewé le professeur Andrea Fuso, expert en neurodégénérescence, pour commenter les résultats et les applications possibles de cette recherche.

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Comme indiqué par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), il y a actuellement plus de 55 millions de personnes dans le monde atteintes de démence et environ 10 millions de nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. La principale forme de ces conditions, caractérisée par le déclin cognitif, est la maladie d’Alzheimer, qui représente jusqu’à 70% des cas détectés. À ce jour, il n’existe aucun remède et les rares médicaments approuvés et en expérimentation semblent être partiellement efficaces seulement lorsqu’ils sont administrés précocement, ralentissant la progression de la maladie.

Il est donc extrêmement précieux de pouvoir détecter les signes de neurodégénérescence avant l’apparition de symptômes cliniques, d’autant plus que les mécanismes impliqués ne sont pas encore pleinement compris. Une nouvelle étude menée en Chine a révélé que les signes de la maladie peuvent commencer à être détectés jusqu’à 18 ans avant le diagnostic d’Alzheimer, en se basant également sur des tests de perte de mémoire, de difficultés de langage, de problèmes d’orientation et d’autres facteurs indiquant un déclin de la cognition. Afin de mieux comprendre quels sont ces signes précoces, comment ils se manifestent et quel impact ils peuvent avoir sur le traitement de la maladie, Netcost-security.fr a interviewé le professeur Andrea Fuso, professeur de biochimie clinique et de biologie moléculaire clinique au Département de médecine expérimentale de l’Université Sapienza de Rome. Voici ce qu’il nous a raconté.

Professeur Fuso, une récente étude chinoise a révélé que les signes de la maladie d’Alzheimer deviennent visibles jusqu’à 18 ans avant le diagnostic de démence, apparaissant selon une séquence définie jusqu’au déclin cognitif. Pouvez-vous nous expliquer ce que cela indique et pourquoi ces signes – tels que la présence de bêta-amyloïde, de tau et de neurofilaments – se manifestent selon ce schéma. De quoi s’agit-il exactement ?

Le groupe de recherche chinois a mené une étude en analysant pendant 20 ans, à intervalles de 2-3 ans, un grand nombre de sujets en bonne santé, mesurant divers paramètres et biomarqueurs associés à la maladie d’Alzheimer. À la fin de l’étude, ils ont comparé les données des sujets qui avaient développé la maladie d’Alzheimer à celles des sujets restés cognitivement sains. Selon les données observées dans cette étude, récemment publiée dans la prestigieuse revue New England Journal of Medicine, la divergence des marqueurs (c’est-à-dire leur présence accrue chez ceux qui développeront ultérieurement la maladie d’Alzheimer) commence environ 18 ans avant le diagnostic définitif de la maladie.

Ces marqueurs varient selon la séquence suivante : 18 ans, augmentation de la protéine bêta-amyloïde dans le liquide céphalorachidien (LCR) ; 14 ans, augmentation du peptide amyloïde formé de 42 acides aminés par communiqué à celui formé de 40 acides aminés (le premier étant considéré comme le plus nocif car il s’agit d’un agrégat) ; à 11 ans, augmentation de la protéine tau hyperphosphorylée, toujours dans le LCR ; à 10 ans, augmentation de la tau totale ; à 9 ans, les neurofilaments formés par l’agrégation de la protéine tau sont présents dans le LCR, indiquant des lésions neuronales ; une atrophie commençant à être détectée par IRM à 8 ans ; enfin, à 6 ans du diagnostic, apparaissent les signes d’un déclin cognitif modéré. Après de nombreuses années de débats sur le rôle prédominant de l’amyloïde ou de la tau, la communauté scientifique semble aujourd’hui s’accorder sur cette dynamique qui confirmerait la production et l’accumulation d’amyloïde comme précédant et « amplifiant » les autres altérations. Il ne faut cependant pas oublier que la maladie d’Alzheimer est une pathologie multifactorielle dans laquelle différents mécanismes moléculaires (amyloïde, tau, mais aussi neuroinflammation, stress oxydatif, etc.) s’influencent mutuellement.

Le premier signe à apparaître est précisément la présence de bêta-amyloïde dans le liquide céphalorachidien. Les plaques de cette protéine « collante » sont l’un des principaux signes associés à la maladie d’Alzheimer, mais elles ne sont pas présentes chez tous les patients. Comment est-ce possible ? Et pourquoi continue-t-elle à être la cible principale des médicaments ?

Certains patients ne présentent pas d’importants dépôts d’amyloïde, tandis que certains sujets qui en présentent n’ont pas de déclin cognitif associé à la maladie d’Alzheimer. Ces cas sont probablement dus à la nature multifactorielle mentionnée précédemment et représentent de toute façon un petit nombre de cas. Il est naturel que la majeure partie de la recherche se concentre sur le phénotype le plus répandu, et donc sur l’amyloïde qui, comme nous l’avons vu, semble être le premier signe de la pathologie.

En même temps, il est maintenant évident qu’une approche visant uniquement à réduire l’amyloïde ou l’un des autres facteurs impliqués (approches qui se sont révélées peu efficaces) n’est pas gagnante, et qu’une approche thérapeutique multifactorielle devrait être privilégiée.

Comment la bêta-amyloïde et la protéine tau contribuent-elles à la neurodégénérescence ?

Les dépôts d’amyloïde extracellulaire (plaques séniles) et les agrégats de tau intracellulaires (enchevêtrements neurofibrillaires) altèrent la fonctionnalité des neurones, qui subissent ainsi une dégénérescence avec la mort neuronale conséquente, des déficits cognitifs et une atrophie cérébrale ultérieure.

La progression de la neurodégénérescence observée dans l’étude chinoise avait déjà été observée dans les cas d’Alzheimer héréditaire, mais elle a maintenant été observée également dans la forme sporadique, la plus répandue et qui affecte des dizaines de millions de personnes dans le monde. Est-ce que cette recherche changera quelque chose dans l’approche de la maladie ?

Malheureusement, je crains que non. L’étude chinoise a le mérite d’avoir analysé un très grand nombre de sujets, mais elle n’a finalement confirmé que des données déjà connues.

Compte tenu des longues étapes conduisant à la neurodégénérescence, il pourrait être possible de développer des tests diagnostiques pour tous afin de favoriser la prévention ?

En plus de la recherche d’un remède, de nombreux efforts de la communauté scientifique se concentrent précisément sur le développement de nouveaux biomarqueurs précoces, fondamentaux pour anticiper le diagnostic et intervenir rapidement. Il n’est certainement pas envisageable d’utiliser les marqueurs analysés dans l’étude chinoise, car il n’est pas possible de réaliser des analyses sur le LCR à l’échelle de la population. Les espoirs sont surtout placés dans le développement de biomarqueurs analysables dans le sang ou par des techniques d’imagerie.

Les (rares) médicaments approuvés contre la maladie d’Alzheimer semblent être efficaces s’ils sont administrés précocement, ralentissant sa progression. Selon vous, parviendrons-nous à développer des médicaments réellement efficaces contre la neurodégénérescence ? Quelles sont les expérimentations les plus prometteuses à cet égard ?

L’efficacité des médicaments actuels est très limitée, malheureusement. J’ai l’impression que l’approche multifactorielle est encore trop peu poursuivie. Je suis certainement partial, car cela fait partie des recherches que je mène, mais je suis très intéressé par une étude clinique australienne, récemment commencée, visant à étudier l’efficacité potentielle d’une approche épigénétique (méthylation de l’ADN), qui présente les caractéristiques de pouvoir agir sur plusieurs mécanismes associés à la maladie.

Selon une récente étude italienne, Alzheimer et Parkinson pourraient être la double manifestation d’une seule maladie, étant donné que les maladies partagent certaines dysfonctionnements. Qu’en pensez-vous ?

Alzheimer et Parkinson présentent des altérations moléculaires communes, mais se manifestent ensuite comme deux maladies distinctes, tant au niveau des régions cérébrales impliquées que du type d’altérations. S’il s’agit des causes primaires de la pathologie, qui ne sont pas encore bien identifiées, il est alors plausible que non seulement ces deux maladies, mais aussi d’autres maladies neurodégénératives, partagent des mécanismes communs.

Selon vous, grâce à l’édition du génome, pourrait-il être possible de prévenir les cas de démence à l’avenir ? Les variantes génétiques prédisposantes telles que l’APOE4 viennent à l’esprit.

Même si l’implication de l’APOE4 représente un certain pourcentage de risque dans la maladie, je doute qu’une intervention d’édition puisse être résolutive dans les cas d’Alzheimer sporadique. Bien sûr, les nouvelles technologies d’édition, telles que celles basées sur la technique CRISPR/CAS9, permettent des interventions plus ciblées et sûres, mais le problème réside dans l’accès efficace aux cellules du système nerveux. Je pense que l’approche pharmacologique et préventive reste encore l’objectif le plus atteignable.