Google DeepMind franchit un cap majeur en génomique computationnelle avec son Atlas AlphaGenome, une base accessible prédisant l’impact de milliards de mutations humaines. Cette ressource gratuite pourrait accélérer radicalement l’identification des causes génétiques des maladies rares.
Google DeepMind vient de réaliser une avancée majeure dans le domaine de la génomique computationnelle. Lancé le 8 septembre, l’Atlas AlphaGenome est une base de données gratuite et interrogeable qui a calculé l’effet potentiel de presque toutes les mutations possibles du génome humain. Cette ressource promet également de doubler la capacité à identifier les mutations responsables de maladies rares.
Cette base de données d’un pétaoctet compile des prédictions pour environ neuf milliards de variants d’ADN, correspondant à toutes les substitutions possibles d’une seule lettre génétique sur l’ensemble du génome humain.
Concrètement, tout chercheur peut désormais interroger une mutation spécifique et obtenir instantanément son impact présumé sur l’expression génique, sur l’épissage de l’ARN et sur la structure de la chromatine. Tout cela est accessible via un simple navigateur web, sans nécessiter de compétences en programmation ou des grappes de processeurs graphiques.
Ce projet s’inscrit dans la continuité d’une série d’innovations qui ont valu un prix Nobel à DeepMind :
- En 2020, AlphaFold a résolu le défi de la prédiction de la structure tridimensionnelle des protéines, apportant le prix Nobel de Chimie 2024 à Demis Hassabis et John Jumper.
- En 2023, AlphaMissense s’est concentré sur les variants altérant les protéines.
Bien qu’impressionnants, ces outils ne couvraient que 2% du génome, la partie codant pour les protéines.
Le nouvel Atlas AlphaGenome cible les 98% restants, cette « matière noire » régulatrice où se cachent la majorité des variants génétiques liés aux maladies.
Construction et rapidité exceptionnelle
L’Atlas repose sur le modèle AlphaGenome, lancé en juin 2025, capable d’analyser jusqu’à un million de paires de bases d’ADN et de générer des prédictions dans 11 modalités moléculaires distinctes, pour des centaines de types de cellules et de tissus humains et murins.
Pour construire la base de données complète, l’équipe de DeepMind a exécuté le modèle sur chacune des trois milliards de positions du génome de référence, testant toutes les substitutions imaginables, une technique nommée mutagenèse saturante in silico.
Le résultat final totalise plus de neuf milliards de variants, chacun associé à des milliers de prédictions moléculaires.
Rendre ce projet viable a nécessité de multiplier la vitesse de calcul par 80, un objectif qui semblait initialement hors de portée selon Žiga Avsec, responsable de la génomique chez DeepMind.
L’équipe y est pourtant parvenue grâce à des techniques de distillation de modèles, d’optimisation au niveau des processeurs graphiques et d’élimination des calculs redondants.
Le résultat est un modèle capable de produire une prédiction complète pour un variant en moins d’une seconde, sur une seule unité de traitement graphique NVIDIA H100.
Processeur graphique NVIDIA H100
Une aiguille dans une botte de foin
Au-delà des prédictions moléculaires, l’Atlas introduit le score AVI (AlphaGenome Variant Impact), une note unique par variant. Ce score combine les prédictions régulatrices d’AlphaGenome avec les estimations de pathogénicité d’AlphaMissense, couvrant ainsi les parties codantes et non codantes du génome.
Lors de tests sur des cas réels et déjà résolus de maladies rares, le score AVI a permis de classer la variante causale parmi les 50 principales candidates dans 29,5% des cas.
À titre de comparaison, l’outil de référence actuel, CADD, n’a atteint que 12,5%. L’efficacité est donc plus du double.
Un exemple concret : des chercheurs du Broad Institute ont utilisé le score AVI pour réanalyser des cas d’épilepsie non diagnostiqués. Ils ont découvert une mutation dans le gène DNM1 créant un site d’épissage anormal, une trouvaille ultérieurement confirmée en laboratoire.
Des tests à l’échelle populationnelle ont également été menés. Appliqué à plus de 54 000 génomes de la UK Biobank, l’outil a identifié 22% d’associations génétiques supplémentaires dans la région non codante par rapport aux méthodes statistiques conventionnelles, révélant de nouvelles zones liées à l’indice de masse corporelle.
Des limites à considérer
Malgré l’enthousiasme, des experts appellent à la prudence. Carl de Boer, généticien à l’University of British Columbia, salue l’utilité de l’Atlas mais avertit qu' »il risque d’être facilement mal interprété », étant donné la complexité du système biologique.
Parmi les limitations les plus notables :
- Le modèle ne « voit » qu’un million de paires de bases à la fois, pouvant ainsi manquer des effets régulateurs à longue distance ;
- Le score AVI évalue les variants de manière isolée, sans capturer les interactions entre multiples variants, un aspect crucial pour des maladies complexes comme le diabète de type 2 ou Alzheimer ;
- Dans au moins un cas documenté, lié au gène TAL1 dans la leucémie, les prédictions ne correspondaient pas aux données observées.
DeepMind souligne d’ailleurs que l’Atlas AlphaGenome n’est pas approuvé pour un usage clinique et ne remplace pas un avis médical professionnel.
Par conséquent, toute variante identifiée comme suspecte doit toujours être validée par des expériences en laboratoire.
Néanmoins, l’Atlas AlphaGenome transforme un défi auparavant purement computationnel en une simple interrogation de base de données.