Les maladies inflammatoires intestinales (MII), telles que la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont des pathologies inflammatoires chroniques de l’intestin qui se manifestent par des symptômes récurrents (fortes douleurs abdominales et diarrhée) : l’une des principales causes de ce type de troubles réside dans la surexpression d’un gène connu sous le nom d’ETS2, qui favorise une activité immunitaire anormale. Voici ce que viennent de découvrir les chercheurs.
Les maladies inflammatoires intestinales (IBD) sont causées par une activité immunitaire anormale liée à la surexpression du gène ETS2
Les maladies inflammatoires intestinales (IBD, de l’anglais Inflammatory Bowel Diseases) sont des pathologies inflammatoires chroniques de l’intestin, dont la cause est largement inconnue jusqu’à présent. L’hypothèse la plus crédible, liée à une réaction immunitaire anormale, semble cependant trouver une confirmation importante dans les résultats d’une nouvelle recherche menée par des chercheurs de l’Institut Francis Crick, en collaboration avec des chercheurs de l’University College et de l’Imperial College de Londres, qui ont identifié ce qui favorise cette activité immunitaire.
L’équipe a identifié un nouveau chemin biologique qui s’est avéré être l’un des principaux moteurs des maladies inflammatoires intestinales, telles que la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. La découverte est particulièrement intéressante car ce chemin peut être ciblé par des médicaments déjà approuvés pour d’autres conditions. « Nous travaillons déjà sur la manière de garantir que cette approche thérapeutique soit sûre et efficace », a déclaré le Dr James Lee, gastro-entérologue du Royal Free Hospital de Londres à la tête de l’équipe de l’Institut Francis Crick. « Les maladies inflammatoires intestinales se développent généralement chez les jeunes, entraînant des symptômes graves qui compromettent la fréquence scolaire, les relations, la vie familiale ou le travail. Par conséquent, des traitements meilleurs sont urgentelent nécessaires ».
La principale cause des maladies inflammatoires intestinales
Environ 5% de la population mondiale souffre de maladies inflammatoires intestinales (IBD), avec une prévalence estimée avoir augmenté de 85% au cours des 30 dernières années. En Italie, on estime que environ 250 000 personnes souffrent de ces pathologies, dont les deux principales formes sont la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse. Ces conditions se manifestent en présence d’une réaction immunitaire anormale, avec une série de symptômes invalidants comprenant des douleurs abdominales, de la diarrhée, une perte de poids et du sang dans les selles.
La principale cause de cette activité immunitaire semble résider dans la surexpression d’un gène, connu sous le nom d’ETS2, qui joue un rôle central dans la régulation de l’activité des macrophages inflammatoires. Comme détaillé dans un article de recherche publié dans la revue Nature, la surexpression d’ETS2 est entraînée par un « enhancer », une région de l’ADN située entre deux gènes (intergénique) et située sur le chromosome 21q22 : cette région est également connue sous le nom de « désert génétique » car elle ne code pas pour des protéines.
Auparavant, cette région intergénique avait été liée aux maladies inflammatoires intestinales et à de nombreux autres troubles auto-immuns, mais ce qui n’était pas connu, c’est que cet « enhancer » particulier est actif uniquement dans les macrophages, un type de cellule immunitaire qui joue un rôle clé dans de nombreuses maladies intestinales. Cet « enhancer », expliquent les chercheurs, favorise l’expression du gène ETS2 qui, lorsqu’il est codé de manière excessive, stimule les macrophages à sécréter des cytokines inflammatoires.
L’expression du gène ETS2 comme cible thérapeutique
À ce jour, il n’existe pas de médicaments spécifiques qui peuvent bloquer l’expression d’ETS2, c’est pourquoi les chercheurs ont envisagé la possibilité que des médicaments existants puissent réduire indirectement son activité. Leur recherche a révélé qu’une classe de médicaments, les inhibiteurs de la kinases MEK, déjà autorisés pour le traitement de maladies non inflammatoires (comme la neurofibromatose), pourrait s’avérer efficace.
« Certains de ces composés ont montré des avantages dans des modèles animaux de colite », ont précisé les chercheurs qui, pour vérifier si l’inhibition de la MEK était capable d’annuler l’inflammation induite par ETS2 dans les macrophages humains, ont mené une série d’expériences in vitro et ex vivo, observant une réduction de la libération de cytokines inflammatoires. Cependant, comme ces inhibiteurs peuvent entraîner des effets secondaires dans d’autres organes, les chercheurs étudient actuellement un moyen de délivrer ces médicaments directement aux macrophages.
Le développement d’une telle stratégie pourrait être une opportunité thérapeutique qui marquerait un tournant dans le traitement des maladies inflammatoires intestinales, pour lesquelles les traitements actuels se sont avérés inefficaces pour tous les patients. « Même les tentatives de développement de nouveaux médicaments échouent souvent en raison d’une compréhension incomplète des causes des MII », ont ajouté les chercheurs. « Notre recherche représente un pas vraiment excitant vers la possibilité d’un monde sans maladie de Crohn et colite ».